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ASCO2014：乳腺癌研究50年
危险分层与预防
20世纪60年代中期，人们对哪些是乳腺癌的危险因素认识还局限，只知道母亲或姐姐（妹妹）中有人是乳腺癌，自己患乳腺癌的风险会增加。真正揭开乳腺癌危险因素的时间是在1981年——第一个揭示乳腺癌危险因素的研究出现。 该研究结果发现，家族中如果有BRCA1、BRCA2基因突变，其患乳腺癌和卵巢癌的风险大大增加。随后BRCA1、BRCA2基因突变检测成了商业化，凸显了针对高危患者进行有效降低乳腺癌风险策略的必要性。 随着对乳腺癌其他危险因素的不断认识，新的乳腺癌风险可通过Gail模型或其他有效验证手段(包括Tyrer-Cuzick法)进行确定。 针对不同患者进行危险分层所产生的最重要结果是不一定每一位患者都要接受双侧预防性乳房切除术（BPM）了，过去部分患者仅仅因为乳房有肿块或多次活检提示非反应增生而需行BPM，其他没有任何乳腺癌的高危因素，这一点非常不合理，可能对患者心理和生理产生巨大影响。 对于高危患者，手术仍然是降低风险的一种选择。BPM可使BRCA1和BRCA2基因突变患者的发病率下降90%，但双侧输卵管切除术却只能使乳腺癌的发病率下降50%、卵巢癌的发病率下降约80%。针对高危人群的筛查，有研究结果表明：MRI较钼靶或B超更好。 美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP） P1研究结果表明，药物预防同样可以降低乳腺癌风险。该试验中，服用5年他莫昔芬可使雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的发病率下降50%。 随后的研究结果表明，雷洛昔芬可预防骨质疏松症，该药原本用于乳腺癌的治疗，但疗效甚微。芳香化酶抑制剂同样被证明可降低乳ER阳性乳腺癌发病率。对于ER阴性乳腺癌目前只有手术可以降低发病风险。 局部治疗 20世纪60年代，乳腺癌根治术仍是乳腺癌标准的手术方式。但NSABP B04试验将腋淋巴结阴性的患者分为根治术、全乳切除术加腋窝放疗和全乳切除术，如果有淋巴结转移，作腋窝淋巴结清扫（ALND）三组，结果表明患者在生存期方面没有明显差异。 该研究证实了乳腺癌是“全身性疾病”的假说，局部治疗可能不能改变患者的生存期，这为改良根治术开启了大门，同样也为保乳手术（BCT）提供了临床试验支持。 一项荟萃分析结果发现BCT加全乳放疗组患者的生存期与乳腺癌根治术组患者生存期无明显差异，即使在长期随访中两组患者的生存期也没明显差异。随着时间的推移，接受BCT后的局部复发率逐渐下降，并且与接受乳腺癌根治术患者局部复发率无明显差异。ER阳性乳腺癌患者10年复发率大约为2%-3%，ER阴性乳腺癌患者为6%-8%。 腋窝淋巴结清扫作为整个乳腺癌治疗过程中的一部分，同样也发生了巨大变化。前哨淋巴结活检（SLNB）在部分乳腺癌患者中已作为常规手术替代腋窝淋巴结清扫。SLNB是一种早期判断淋巴结是否受累的检查方法，可降低术后并发症的发生率及其程度，改善术后生活质量。 尽管在淋巴结阴性疾病患者中，SLNB可以代替ALND，但美国外科肿瘤学会（ACOSOG）的 Z0011研究比较了正准备接受BCT、仅有1颗或2颗淋巴结阳性的患者是否需要行ALND，发现有很大争议。 该研究是在NSABP B04研究结果的基础上进行的。NSABP B04研究结果发现，有淋巴结转移且未接受淋巴结清扫与放化疗的情况下，只有一半患者出现腋窝淋巴结侵犯。 Z0011研究比较了淋巴结阳性患者接受BCT+全乳放疗与化疗作为标准的治疗方案外，辅助治疗是否可以缩小手术的范围。与仅接受SLNB相比，接受ALND未能提高患者的生存期与局部复发率，而且显著增加患者的复发率。 乳腺癌根治术可使患者的胸壁感觉永久性丧失，肿块切除术与SLNB可使患者淋巴水肿的发病率增加。接受BCT患者的预后改善，但在美国接受乳腺癌根治术（特别是对侧预防性乳房切除术）的患者越来越多，这似乎有点矛盾。研究表明这是患者的意愿，并非医生推荐，了解患者为什么作出这样的选择对今后的治疗选择非常重要。 局部放疗的演变 手术方式发生变化的同时，放疗也出现了诸多变化。乳房切除术后放射治疗（PMPT）近来被广泛研究。长久以来人们一直认为有4颗或更多腋窝淋巴结侵犯的患者应接受PMPT。 但2005年Oxford Overview Analysis的结果表明，乳腺癌根治术或BCT后接受RT可改善患者预后使乳腺癌局部治疗产生很大的变化，之前所认为的乳腺癌是一种“全身性疾病” 的假说可能不成立。无论是淋巴结阳性或淋巴结阴性患者，局部放疗都可以提高患者生存期。 辅助治疗 20世纪50年代到60年代，乳腺癌患者即使接受乳腺癌根治术也会复发，那么原因到底是什么呢？研究人员发现肿瘤的微转移正是手术治疗失败的主要原因。要想提高患者生存率，必须术后辅助化疗；这个概念在今天已经得到广泛认识。 Bonadonna等的一项早期研究结果表明，术后辅助环磷酰胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶（CMF方案）可改善患者预后。2005年Oxford Overview Analysis结果表明，对于年龄<50岁患者，术后辅助以包括蒽环类化疗药物的方案可使患者的死亡率下降38%；年龄在50-59岁的患者，术后辅助化疗死亡率可下降20%。化疗方案中如果包含紫杉类药物可使患者的复发率和死亡率进一步下降。 靶向治疗 20世纪70年代，乳腺癌靶向药物治疗研究启动。选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬和所有的内分泌治疗都是针对雌激素受体蛋白，该蛋白在80%-90%的乳腺癌患者中表达。他莫昔芬可减少复发率，但不能延长患者生存期，对于绝经后的乳腺癌患者治疗效果有限。 一项纳入80，000例绝经前和绝经后乳腺癌患者荟萃分析结果表明，他莫昔芬可降低淋巴结阳性和淋巴结阴性患者的死亡率（前提是患者的激素受体阳性），其中<40岁患者的死亡率下降39%，>70岁患者的死亡率下降37%。 随后的研究结果表明，芳香化酶抑制剂可提高患者的无疾病生存期（DFS），绝经后乳腺癌患者接受内分泌治疗可减少治疗的副作用，但内分泌治疗的最佳时机目前正在研究。部分研究结果表明（例如：ATLAS，ATTOM和MA17研究）内分泌治疗最少要持续10年。 HER2靶向治疗 乳腺癌的治疗已进入分子分型时代，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌在所有乳腺癌患者中约占20%-30%，靶向药物出现之前，此类患者被认为是预后较差的一类。HER2是乳腺癌明确的预后指标。 作为第一个靶向HER2的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗的问世改变了HER2阳性乳腺癌患者的预后，自1998年在美国获批上市治疗晚期乳腺癌后，适应症逐渐扩增至HER2阳性早期乳腺癌，影响了乳腺癌的诊治模式。 所有关于乳腺癌术后辅助治疗的临床研究都提示，与单纯手术相比，手术加抗HER2治疗药物曲妥珠单抗能提高患者DFS率，大部分临床试验也显示OS率有所提高。 对于HER2阳性晚期乳腺癌，体外及动物实验已显示曲妥珠单抗和多种化疗药物如紫杉类、铂类等均有协同作用。对于蒽环类化疗失败的HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物；对于HER2与激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，可采用曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗。 新辅助治疗 目前抗HER2研究进展一是方案优化，一是针对HER2信号传导通路的药物开发。HER2是跨膜蛋白，针对细胞外区开发的药物均为抗体如曲妥珠单抗等，针对细胞内区的为酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼等。新的辅助化疗药物最初是用于不能接受手术的患者，目前在临床中已广泛使用。 多个研究结果表明，接受新辅助化疗与术后辅助化疗患者的生存期无明显差异。对于肿瘤负荷较高的患者，新的化疗药物可减轻肿瘤负荷，为BCT创造条件，并且对于淋巴结阴性患者可减少腋窝淋巴结的清扫。 个体化治疗 过去的50年，随着对乳腺癌生物学的不断了解，其治疗也发生了变化。NSABP B04结束了乳腺癌根治术时代，化疗同样可使大部分患者受益。乳腺癌并非单一疾病，以往针对所有患者的单一化疗方案已不再适用，针对不同患者的个体化治疗时代即将来临。 正在进行的TailRx，Mindact和RxPonder试验将告诉我们哪类患者ER阳性，是否有淋巴结侵犯，哪类患者适合单纯化疗与内分泌治疗，哪类患者对现有的治疗方案耐药，需要辅助新的靶向药物，这些结果都非常值得期待。 此外，尽管目前针对乳腺癌的治疗方法有手术，放疗和化疗等，但这些方法如何灵活运用来提高患者生存率还需要进一步研究。 放疗尽管局部治疗有效，也可防止局部复发，对提高患者生存期也有一定作用，但化疗可显著降低患者的局部复发率。这些治疗方案的整合是未来研究的一个重点。 总体来说，过去的50年是令人振奋的50年，乳腺癌的治疗从传统的乳腺癌根治术与放疗转变为多模式、个体化治疗，提高了患者的生存率。未来的50年，希望在乳腺癌的预防、诊断与治疗上有更大的进展。 
乳腺癌研究进展大事记 |
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